十九世纪中叶，随着美国经济的迅速发展，人们认识到从殖民地时期继承的学院式教育已经不能适应社会经济的进步，开始呼吁举办实用的工业和农业教育。1857年，伊利诺伊学院的乔纳桑·特纳教授联合佛蒙特州的众议员贾斯廷·莫里尔在国会提出由联邦政府赠地开办农业与机械学院的议案。议案在国会得到了通过，但是为布坎南总统所否决。1861年，来自伊利诺伊州的林肯成为美国总统，12月，莫里尔再次提出同样内容的议案。国会通过后，1862年经林肯总统签署，正式生效。这就是对美国的高等教育产生深远影响的“莫里尔法案”。
虽然经历了两次世界大战，但是二十世纪仍是美国，也是该校的大发展时期。1946年学校在芝加哥的旧海军码头设立一所初级学院。1900年，全校学生人数为2300名。到1947年，注册学生人数已经达到15500人。出于学校发展的考虑，伊利诺伊大学先后于1896年和1897年将位于芝加哥的独立的药学院和内外科学院收归门下；1901年又合并了芝加哥的哥伦比亚牙医学院。1913年，这三个学院正式成为伊利诺伊大学在芝加哥的卫生科学中心。通过此举学校的系科设置趋向于完整。后来学校又分别在1953年和1963年建立了护理学院和联合保健学院。这两所学院连同卫生科学中心于1965年成为伊利诺伊大学医学中心。1961年，旧海军码头的初级学院增设四年制本科课程，1965年搬迁至芝加哥市中心，成为伊利诺伊大学的芝加哥环区分校。1982年该分校与医学中心合并成为伊利诺伊大学芝加哥分校。1995年7月1日，位于斯普林菲尔德（Springfield）的州立桑格蒙大学（Sangamon State University）成为伊利诺伊大学的第三所分校－斯普林菲尔德分校，从而形成如今的伊利诺伊大学。
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